在研新药Lestaurtinib，有望抑制化疗药顺铂的耐药

对于癌症患者来说，化疗是一种主要的治疗手段，但是化疗也会出现耐药的情况，而现阶段对化疗耐药的研究不是很多。直到近期，对其药物作用机制的研究才逐渐开始发展。

美国亚特兰大埃默里大学医学院癌症研究中心的研究人员最近发现了一种使肿瘤及癌细胞系产生顺铂抗性的酶，并发现了一款能抑制这种酶的在研新药Lestaurtinib。该研究结果于近期发表在《Cancer Cell》上。对于受癌症折磨的患者来说，这无疑是个好消息。

化疗药顺铂

顺铂（Cisplatin，CDDP）是一种含铂的抗癌药物，即顺式-二氯二氨合铂(II)，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，也是一种常见的损伤DNA的化疗药物，其被广泛应用于肺癌、头颈癌、淋巴癌、卵巢癌、睾丸癌及生殖细胞肿瘤的标准治疗。

顺铂结构非常简单，在进入体内后，与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂。尽管它能对许多癌症进行治疗，但在一些情况下，癌细胞也会发展出耐药性。

MAPK/ERK信号通路

MAPK是mitogen-activated protein kinases的简称，是一组进化保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，它们会被一系列细胞外的刺激信号激活并介导信号从细胞膜向细胞核传导。它们调控着许多生理活动，如炎症、凋亡、癌化、肿瘤细胞的侵袭和转移等。

顺铂在MAPK/ERK通路作用

在这个传导过程中，Raf被激活后，它的C端催化区能与MEK结合形成cRaf-MEK1复合体，并使其催化区第Ⅷ亚区中两个Ser磷酸化，从而使MEK激活。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。而顺铂的治疗机制是解离cRaf从而使MEK1失去激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖。

小编提示

MEK抑制剂能够破坏RAF-MEK复合物的结构或抑制了由CRAF介导的MEK磷酸化，这样就能有效地抑制由CRAF介导的MEK/ERK信号通路。这样也就抑制了癌细细胞的增殖。

MAST1在通路中作用

而这次埃默里大学的研究发现，MAST1也存在于cRaf-MEK1复合体中。cRaf依赖MEK1的激活促进肿瘤的增殖和增长。而顺铂的治疗机制是解离cRaf从而使MEK1失去激活。而MAST1能够使MEK1磷酸化，导致cRaf非依赖性激活MEK1和下游MAPK途径包括丧失促凋亡的BIM。

寻找MAST1抑制剂

研究人员发现当亚致死剂量的顺铂与MAST1（丝氨酸/苏氨酸激酶1 ）的抑制同时出现时，会杀死癌细胞。那么这背后的作用机理是怎样的呢？研究癌细胞系与人类原发肿瘤样本后发现，MAST1的水平与顺铂的耐药性有紧密关系。

随后研究人员开启了寻找抑制MAST1化合物之路。研究团队发现激酶抑制剂Lestaurtinib有望对此进行抑制。该激酶抑制剂已在多种癌症如急性骨髓性白血病（AML）的临床试验中被应用过。

这一发现使我们有了更多可研发的方向，包括对lestaurtinib的继续研发及其他激酶抑制剂的研发，”研究主要人员Kang博士说道：“鉴于移除MAST1并不会对细胞的毒性产生过多影响，我们认为靶向MAST1将优于靶向MEK1 。”她表示，该组合疗法有望成倍减少顺铂的剂量，以期减轻患者的副作用。

值得一提的是，此次研究中使用的Lestaurtinib已进入了其他临床试验，因此可以随时加入到新的临床试验中，对顺铂有耐药性的肿瘤进行测试。

参考资料：

[1] Overcoming resistance to a standard chemotherapy drug

[2] MAST1 Drives Cisplatin Resistance in Human Cancers by Rewiring cRaf-Independent MEK Activation